濟(jì)南純水設(shè)備論死3D角的準(zhǔn)確定義
【濟(jì)南純水設(shè)備 http://www.ibmdisk.cn】死角檢查是系統(tǒng)進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）時(shí)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。在潔凈流體工藝系統(tǒng)（制藥用水系統(tǒng)與配液/CIP/SIP系統(tǒng)）中死角過大所帶來的風(fēng)險(xiǎn)主要如下：（1）為微生物繁殖提供了“溫床”并導(dǎo)致“生物膜”的形成，引起微生物指標(biāo)、TOC指標(biāo)或內(nèi)毒素指標(biāo)超標(biāo)，導(dǎo)致水質(zhì)指標(biāo)不符合藥典要求；（2）系統(tǒng)消毒或滅菌不導(dǎo)致的二次微生物污染；（3）系統(tǒng)清洗不導(dǎo)致的二次顆粒物污染或產(chǎn)品交叉污染。在潔凈流體工藝系統(tǒng)中，任何死角的存在均可能導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)的污染。因此，中國(guó)2010版GMP要求“管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管”。
《美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)生物加工設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)》2014版（《ASME BPE 2014》）對(duì)于死角有準(zhǔn)確的定義，“死角”是指當(dāng)管路或容器使用時(shí)，能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的區(qū)域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.），從該定義可以清晰的了解到，是否發(fā)生微生物污染才是檢驗(yàn)死角與否的正確標(biāo)準(zhǔn)。
1976年，美國(guó)FDA在CFR212法規(guī)上次采用量化方法進(jìn)行死角的質(zhì)量管理，工程上俗稱“6D”規(guī)則，其含義為“當(dāng)L/d<6時(shí)，證明此處無死角”，其中L指“流動(dòng)側(cè)主管網(wǎng)中心到支路盲板（或用點(diǎn)閥門中心）的距離”，d為支路的直徑。隨后的研究表明，“3D”規(guī)則更符合潔凈流體工藝系統(tǒng)的微生物控制要求，其中L的含義變更為“流動(dòng)側(cè)主管網(wǎng)管壁到支路盲板（或用點(diǎn)閥門中心）的距離”（圖1）。
更加準(zhǔn)確的死角量化定義來自于ASME BPE（圖2），該定義表明，L是指“流動(dòng)側(cè)主管網(wǎng)內(nèi)壁到支路盲板（或用點(diǎn)閥門中心）的距離”，D是指“非流動(dòng)側(cè)支路管道的內(nèi)徑”。
從消毒驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證的角度能有效說明“3D”規(guī)則的合理性。死角的消毒驗(yàn)證表明，小于3D死角的支路（圖中為L(zhǎng)/D等于0，0，1.5）處很快能達(dá)到預(yù)定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（圖中為L(zhǎng)/D等于4.0，5.6，9.4）在流速為0.4m/s和1.2m/s時(shí)，支路處始終無法達(dá)到預(yù)定的消毒溫度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能達(dá)到消毒溫度外，其他支路處始終無法達(dá)到預(yù)定的消毒溫度。上述實(shí)驗(yàn)說明：死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素。
死角的清洗驗(yàn)證表明，L/D等于2.8的用點(diǎn)支路在系統(tǒng)流速加快到一定數(shù)值時(shí)，清洗驗(yàn)證符合要求，L/D等于6的用點(diǎn)支路在系統(tǒng)流速一直增加的情況下，清洗驗(yàn)證始終不符合要求，同時(shí)，2.8D支路較6D支路能更快的達(dá)到清洗要求，上述模型進(jìn)一步表明，死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖5）。
雖然大多數(shù)GMP法規(guī)并未對(duì)死角標(biāo)準(zhǔn)做一個(gè)值的硬性規(guī)定，但基于上述研究結(jié)論，死角的“3D”規(guī)則還是得到了制藥行業(yè)的普遍認(rèn)同和推廣，例如，中國(guó)GMP、歐盟GMP、WHO GMP和美國(guó)FDA cGMP的大多數(shù)企業(yè)均以“3D”規(guī)則（L<3D）作為安裝確認(rèn)的死角檢查標(biāo)準(zhǔn)。因生物發(fā)酵等制藥工藝的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)更大，ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求生物制藥企業(yè)以更加嚴(yán)格的“2D”規(guī)則（L<2D）作為死角的安裝確認(rèn)檢查標(biāo)準(zhǔn)。
《ASME BPE 2014》推薦兩種制藥用水用點(diǎn)閥門的安裝方式：（1）U型彎與兩通路閥門連接；（2）安裝T型零死角閥門，上述方法均可滿足3D死角要求。
雖然U型彎與兩通路閥門的安裝方式較T型零死角閥門的安裝方式節(jié)省項(xiàng)目投資，但其微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加，因此，ISPE推薦：如果用一個(gè)有著較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門，則需要考慮用增加最低速度的方式來彌補(bǔ)其微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。
自動(dòng)氬弧焊接是的不銹鋼組件連接方式，采用U型彎與兩通路隔膜閥自動(dòng)焊接并不會(huì)影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過對(duì)制藥行業(yè)隔膜閥標(biāo)準(zhǔn)尺寸的比對(duì)發(fā)現(xiàn)：采用DN25規(guī)格的兩通路隔膜閥與U型彎自動(dòng)氬弧焊接組合時(shí)，可有效滿足用水點(diǎn)的3D死角要求；采用DN25閥門與U型彎卡箍連接會(huì)造成用點(diǎn)死角超過3D；理論上講，采用DN20或DN15閥門與U型彎手工焊接也能達(dá)到3D標(biāo)準(zhǔn)，但其手工焊接的焊口質(zhì)量非常不穩(wěn)定，內(nèi)窺鏡影像質(zhì)量往往不是很理想，從工程實(shí)踐角度并不可取。
NA 卡接與Kest卡接能實(shí)現(xiàn)罐體附件安裝無死角（圖7），很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)。
雖然U型彎與兩通路閥門的安裝方式較T型零死角閥門的安裝方式節(jié)省項(xiàng)目投資，但其微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加，因此，ISPE推薦：如果用一個(gè)有著較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門，則需要考慮用增加最低速度的方式來彌補(bǔ)其微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。
自動(dòng)氬弧焊接是的不銹鋼組件連接方式，采用U型彎與兩通路隔膜閥自動(dòng)焊接并不會(huì)影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過對(duì)制藥行業(yè)隔膜閥標(biāo)準(zhǔn)尺寸的比對(duì)發(fā)現(xiàn)：采用DN25規(guī)格的兩通路隔膜閥與U型彎自動(dòng)氬弧焊接組合時(shí)，可有效滿足用水點(diǎn)的3D死角要求；采用DN25閥門與U型彎卡箍連接會(huì)造成用點(diǎn)死角超過3D；理論上講，采用DN20或DN15閥門與U型彎手工焊接也能達(dá)到3D標(biāo)準(zhǔn)，但其手工焊接的焊口質(zhì)量非常不穩(wěn)定，內(nèi)窺鏡影像質(zhì)量往往不是很理想，從工程實(shí)踐角度并不可取。
NA 卡接與Kest卡接能實(shí)現(xiàn)罐體附件安裝無死角（圖7），很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室純水設(shè)備濟(jì)南水處理設(shè)備，濟(jì)南去離子水設(shè)備。 濟(jì)南純水設(shè)備，醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。
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